解密癌症持久治愈的关键

今天发布的新研究中解释了为什么一些白血病患儿在接受前沿的 CAR T 细胞治疗后比其他儿童的缓解时间更长。

该合作研究项目发表在《自然医学》杂志上，结合了新型免疫疗法设计和最先进的计算分析，以确定从长远来看最有效的 CAR T 细胞的遗传特征。

近年来，CAR T 细胞，一种用于治疗白血病而经基因工程改造的免疫T细胞，已成为患有复发性或无法治愈的罕见白血病（如B细胞急性淋巴细胞白血病）患儿的既定治疗方案。

确认治疗方案是否让病情得以长期缓解， 让白血病患儿无癌生存的重要因素之一是CAR T细胞能够在身体里维持多久。到目前为止，人们对这些细胞在体内持续存在的原因知之甚少，因此，在不进一步治疗的情况下，这种治疗是否可能长期有效也是未知的。 

因此大奥蒙德街儿童医院（GOSH)，维康桑格研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH) 与一些经CAR-T细胞治疗后的患者家庭合作多年（该项目被称为AUTO1,是CARPALL研究的一部分），开始了解为什么有些CAR T细胞能够长期留在体内。 

这项工作为研究 CAR T 细胞为何能够能够持续存在奠定了基础。在此项目中，该团队以发现的特征为基础，识别细胞群中的关键标记，并最终了解是否有办法在治疗开始前发现甚至建立长期存在的 CAR T 细胞。

通过尖端的单细胞基因组学，我们第一次能够非常清晰地破解儿童 CAR T 细胞的持久性密码。我们希望我们的研究能够提供第一条线索，解释为什么一些 CAR T 细胞能够持续很长时间-- 我们知道这对于患儿在治疗后无癌生存至关重要。最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变生活的治疗方法。

主要作者- 纳撒尼尔·安德森 (Nathaniel Anderson) 医生；威康桑格研究所研究员- 玛丽·斯克洛多夫斯卡·居里 (Marie Sklodowska-Curie) 

希望这些知识能够让临床团队在使用CAR T细胞疗法时明确知道哪些患者对该疗法效果最好，并使编辑团队优化生产方法以支持持久性-最终最优化患者的治疗结果。

这些数据首次向我们展示了长效 CAR T 细胞的特性，在我们的研究中，它们不仅能够治愈患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童，并且在使用不同 CAR T 细胞产品治疗不同类型的成人白血病中也能看到这种特性。因此，这让我们充满信心，该特性可能会更广泛地解锁 CAR T 细胞持久性的机制，并使我们能够开发出更好的治疗方法。我们感谢所有参与使我们这样的研究得以实现的儿童和家庭—只有通过他们的奉献，我们才能加深对这些新疗法的理解，并为世界各地的患儿建立更好的治疗方法。

联合高级作者- 莎拉. 格拉珊医生(Dr Sara Ghorashian)，GOSH小儿血液学专家医师、维康桑格研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)名誉高级讲师

深入研究CAR T细胞

该团队对10位患儿的细胞进行了先进的临床试验，10位患儿都在最初接受CAR T治疗后长达五年时间里参与了该研究（(CARPALL trial)，这为他们提供了新的理解，为什么一部分CAR T细胞会停留在患者的血液中，另一部分则提前消失了- 这可能会导致癌症复发。

在遗传学层面使用分析单细胞的技术来了解它们的作用，科学家们分析出了能够让CAR T细胞持久的独特特性。该特性显示具有持久性特征的CAR T细胞在血液中转变为不同的状态来监管患者体内的癌细胞。

值得一提的是，这些特征在经过不同CAR T产品治疗的不同类型的白血病患儿，甚至成年患者的体内及细胞内都能看到。但在其他类型的免疫细胞中没有发现。这表明，作者确定的特征可能不仅是这些持久细胞的标志，而且可能是使它们在体内持续存在并使患儿得到更长时间缓解的原因。

作为研究的一部分，研究人员确定了CAR-T细胞中的关键基因，这些基因似乎使它们能够在体内持续很长时间。重要的是，这些基因将为未来的研究提供一个起点，以确定CAR-T细胞产品在制造过程中的持久性标志物，并最终提高其有效性。

这项研究是我们在理解CAR-T细胞持久性方面向前迈出的一大步，并展示了合作科学的力量，并将开创性的临床研究与尖端基因组科学相结合。至关重要的是，我们要继续开发和建立这些新疗法，以帮助世界各地更多的白血病儿童。

联合高级作者- 山姆·贝贾蒂医生（Dr Sam Behjati），威康桑格研究所小组负责人和惠康高级研究员，剑桥Addenbrooke医院名誉顾问，儿科肿瘤学家

参与家庭的无私奉献

能让研究得以实现离不开参与该项目的患儿和家庭，感谢他们的无私奉献。为了让科学家研究细胞的长期持久性，儿童必须在初始治疗后继续向研究捐赠细胞长达5年。

一位患儿在两岁时被诊断出患有B 系急性淋巴细胞白血病，到八岁时，他已经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。到第四次复发时，所有常规治疗方案都已用尽。2016年10月，作为CARPALL临床试验的一部分，他们接受了CAR-T细胞的输注。

6年多后，现年14岁的他已无癌生活了多年，血液中可以检测到持久的CAR-T细胞。他们是自CAR T疗法以来一直向该研究捐赠样本的 10 名儿童中的一个。

在CAR T 疗法后，Austin 和他的妈妈 Louise每年都会前往医院为该研究捐赠样本，这是他们最近一次造访中与 GOSH 研究护士 Jan Chu 和 Danielle Pinner 的合影。

这种对研究的持续奉献正在帮助研究人员更好地了解新的尖端疗法，并改进它们为未来需要治疗的患儿和家庭提供更好的治疗结果。

毫不夸张地说，没有该研究奥斯汀（Austin)不会活到现在。GOSH的研究团队给予了我们太多，我们也想回馈点什么。参与这项研究不仅为我们提供了机会，更是希望奥斯汀的数据将来能够帮助到像我们这样的家庭。我们真的非常喜欢回来GOSH来探望团队并视他们为我们生活的一部分。奥斯汀能够成为该研究的一员令我十分骄傲。

奥斯汀的父亲- Scott

资助方信息

这项研究得到了 INCAR 联盟 CRUK/AIRC 加速奖励计划的支持。 Wellcome提供了机构和个人 (SB) 资金支持。 Marie Sklodowska-Curie Actions 支持 NA。  The Olivia Hodson 癌症基金会也支持这项工作。

最初的 CARPALL 研究由 Children with Cancer、GOSH儿童慈善机构 和 JP Moulton Trust 资助。 英国国家卫生与保健研究所、大奥蒙德街儿童医院 NHS 基金会信托基金、伦敦大学学院医院、King’s Health Partners、大奥蒙德街医院和伦敦大学学院医院的生物医学研究中心也提供了支持。