首个针对Wiskott-Aldrich综合征的靶向基因疗法取得显著成效

英国大奥蒙德街儿童医院（GOSH）研究人员近期展示了其基因编辑技术CRISPR-Cas9在修正DNA“拼写错误”方面的威力，这些拼写错误会导致罕见的儿童免疫系统疾病。

世界知名的GOSH基因治疗团队表示，这是第一次，通过在一个精确的位点插入序列，可以将遗传物质靶向放入患者DNA序列中，从而改善Wiskott-Aldrich综合征（WAS）患者预后。

这项令人激动的初步研究结果已于8月12日公布在Nature Communications上，可能会在未来3-4年内为WAS患者带来新的临床试验机会。GOSH研究人员及其研究伙伴伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL ICH）目前正在申请将靶向基因疗法应用到其他免疫系统疾病当中，包括重症联合免疫缺陷病（SCID）和X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。

关于Wiskott-Aldrich综合征（WAS）

出生时患有重症WAS的儿童通常会出现身体虚弱的症状，包括容易擦伤、带血腹泻和在流鼻血或轻微外伤后长时间出血不止的情况。这类患儿更容易受到感染，患某些癌症的风险更高。如果不经适当治疗，这种情况可能会危及生命。

WAS的发生是由于X染色体部分DNA编写错误引起的，男性只有一份X染色体，女性有两份，可以互为“备份”。因此，女性不太容易出现症状，WAS几乎仅在男性中出现，全世界每百万人中约有3人患WAS。

治疗方法对比

对于WAS来说，当前的标准治疗是骨髓移植，但是仅仅约20%的患者能够找到合适匹配的供体。因此，作为一种替代治疗方式，基因治疗在近期临床试验中显示出前景。

ICH研究人员和该研究主要作者AlessiaCavazza医生表示：“在标准基因疗法中，我们将修正后的DNA注入患者细胞，然后它们融合入患者遗传序列的随机位点。通常这个操作会起作用，因为细胞仍旧可以‘读取’遗传指示信息，然后生产细胞所需蛋白。但是，由于打入的基因并不是恰好插入正确的位点，所以这个操作也可能会造成一些问题。这些问题小至轻微副作用，大至严重问题，甚至治疗失败。在这项新的研究中，研究人员致力于找到一种更好、更精准的方式来注入这些修正后的基因”。

新基因疗法前景乐观

在8月12日发表的研究中，研究团队表明CRISPR-Cas9技术（有时也称之为“分子剪刀”）可用于在WAS基因所在位点精准切断DNA。这项技术可指导基因传递系统将修正后的基因植入到与健康人相同的基因序列中。

这种WAS基因的精准定位植入修正了约60%的细胞，但是依旧保持细胞的其余部分不被影响，还能够继续其正常生命周期，成熟为不同类型的免疫系统细胞。

研究的第一作者Rajeev Rai医生分享道：“这个研究结果的前景十分乐观。研究表明，使用CRISPR靶向治疗可以修正大部分患者活体组织细胞。这些细胞可以进入骨髓，并且像健康人体内细胞一样。结果表明这项技术可能比标准的基因疗法更有效。

虽然一些基因编辑方式靶向特殊类型的DNA拼写错误，适合的仅仅是特定患者群体，但是该研究团队的CRISPR技术旨在修正所有的遗传疾病。这意味着，GOSH每年平均接诊20-25名WAS患者，这项技术可以使所有这些患儿获益。

下一阶段计划

在新成立的GOSH扎耶德儿童罕见病研究中心，基因治疗团队目前正在计划该研究的下一阶段——一个彻底的、长期的安全性测试。

Cavazza医生表示：“剪断人类DNA并不是一件简单的事情，需要持续不断地检查和再检查结果，以查看预期以外的DNA改变。庆幸得是，我们在这项研究中没有发现此类预期外事件。这项工作非常重要，因为基本的一条原则是，我们在尝试修正存在的问题时不引入新的问题。在对我们的患者进行临床试验之前，研究人员将做更多的试验工作来确保这项技术的安全性”。

这项安全工作将得到大奥蒙德街医院儿童慈善机构（GOSH Charity) 和LifeArc的支持。通过两家机构合作的资助，该研究旨在加速实验室研究，使之造福于患者。如果这项研究的结果表明是安全的，研究团队希望在3-4年内寻求资助并在GOSH进行临床试验。这项试验将给患者提供更多在新疗法中获益的机会。

这项研究由英国国家健康研究所大奥蒙德街生物医学研究中心（NIHR GOS BRC）、GOSH慈善机构和Sparks资助。项目下一步计划是将这个技术引入临床，转化研究也将由GOSH慈善机构和LifeArc共同资助。