尖端精准基因疗法为患有罕见脑部疾病的儿童带来新希望

英国伦敦大奥蒙德街儿童医院(GOSH)和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童研究所(UCL GOS ICH)的科学家和专家医师们再次携手为患有一种罕见的退行性脑部疾病- 多巴胺转运蛋白缺乏综合征 (DTDS-也称为婴儿帕金森病) 的患儿带来了使用基因疗法的治疗希望。该团队已通过使用最先进的实验设备及此疾病的试验鼠样本，重新创建并且治愈了这种疾病，并且将很快申请该基因疗法的临床试验。

这项突破由该项目的首席科学家在发现导致该疾病的缺陷基因后，并与团队深入研究仅仅十年时间内取得。研究结果发表在《Science Translational Medicine科学转化医学》中。研究表示该治疗方法极为有前景，英国监管机构-英国药品和保健产品监管局(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) 已经通知研究人员可以着手准备临床试验。

多巴胺转运蛋白缺乏综合征(DTDS-也称为婴儿帕金森病)是一种罕见的、逐步恶化并威胁生命的神经退行性疾病，由影响脑细胞的缺陷基因所引起。患有DTDS的婴儿通常会无法学习走路或说话。随着孩子逐渐发育从而演变为一些帕金森综合征非常相似的 “帕金森症状” ，包括行动迟缓、非自主扭曲双臂、双腿及全身僵硬。

现阶段，针对DTDS并没有有效的治疗或治愈方法。大多数患有DTDS的儿童通常无法存活到成年期，最常见的死亡原因是由呼吸感染或其他并发症而导致的。该疾病极为罕见，全球为国际医学界所知的只有约50例患儿。之前此疾病曾常被误诊为脑瘫。值得注意的是，因该疾病的罕见度也可能继续有患儿无法得以确诊，全球实际发病率可能更高。

来自英国康沃镇、现年22岁的患者Shannon是Kurian教授在2009年发现缺陷基因后第一例被确诊为DTDS的患者。作为在缺陷基因被发现以后的首例确诊患者，Shannon的妈妈Judith分享道：“（研究突破）太不可思议了！上一次我们见Kurian教授的时候，她提到研究有所突破，但还没有在任何人身上得到确诊验证。GOSH真的是一家杰出的儿童医院！”

精准基因疗法的工作方式

Kurian教授的团队和伦敦大学学院（UCL）的合作伙伴们在过去的十年中一直致力于研究该疾病病理机制的根源，并促使他们开发出了一种新型的精准基因疗法，让治愈这种罕见且严重的疾病变为可能。

科学家们从DTDS患儿身上提取皮肤细胞并将它们转换为干细胞。这些干细胞可以生长成任何类型的细胞用于构建或修复身体不同部位。Kurian教授的团队在Serena Barral医生的带领下将这些干细胞转换为携带导致DTDS疾病的错误基因的特定脑细胞——多巴胺神经元。

此实验模型，或称其为 “disease in a dish”，直接由患有此罕见疾病的患儿细胞转换而成。利用此模型，科学家们将可得以测试DTDS疾病的基因疗法，并且测试基因疗法是否可以缓解DTDS脑细胞中与疾病相关的缺陷。

团队研究人员使用了荧光显微镜观察整个过程。未经处理的细胞（左图）中看似随机的颜色图案显示了在DTDS细胞中，神经元和它们的交流臂（即神经突起）发生不正常的形成过程。基因疗法帮助被治疗的细胞以形成更可见的神经元簇群模式（见白色）及其红色神经突起。这可基本显示DTDS在实验模型中得以治愈。图片来自：Dr Serena Barral

与伦敦大学学院Simon Waddington教授及Joanne Ng医生的进一步合作积极推动了研究员们跟进建立精准基因疗法的结果。团队在鼠样本上研究DTDS以及将基因疗法作为治愈方案来进行测试。利用基因疗法将改造后并含有无毒病毒的健康基因注射到大脑中缺少该基因的区域，小鼠们的症状显示成功被治愈，包括非自主及无序运动、持续恶化的帕金森症状及体重减轻。基于此乐观的实验室测试结果，下一步是为患有DTDS的患儿展开临床试验。

Manju Kurian教授作为大奥蒙德街儿童医院（GOSH）小儿神经内科顾问、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童研究所 (UCL GOS ICH) 研究教授、该项目共同牵头作者，以及发现该疾病的幕后科学家。她分享道：“我们的研究为身患这种恶性脑部疾病的患儿提供了有效治疗的希望，在发现导致该疾病的基因仅十年后就处于计划进入临床试验阶段，这简直太令人兴奋了。”

“我们希望这种先进的基因疗法能通过简单的程序就可阻止这种罕见并残酷疾病的延续，还给孩子他们应有的生活质量及延长他们的寿命。如果我们能够在患儿患病的早期介入基因疗法，则有极大可能可改善他们的健康状况。” Manju Kurian教授说。

工作在GOSH扎耶德儿童罕见病研究中心的研究团队现在正在着手准备临床试验的计划。研究员们希望该项目的临床试验能够于2022年在GOSH展开，其以被国际公认为治疗神经递质紊乱的顶尖诊疗中心。

GOSH的所有研究均在 NIHR 大奥蒙德街医院生物研究中心进行。此项研究工作得到了英国国家健康研究所的支持，并是国家级人体细胞研究工作的一部分。