实验室培育的微型器官为患有肠道衰竭的患儿点燃新的治疗希望
据发表在《自然医学》(Nature Medicine）杂志上的研究显示，大奥蒙德街儿童医院 （GOSH）、伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL GOS ICH，欧洲最大的儿童健康研究机构）以及弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute，欧洲最大的单一生物医学实验室）的科学家们已经利用患者组织中的干细胞培育出了人类肠道移植物。这一研究成果可能在未来为患有肠道衰竭的儿童带来个性化的移植治疗。
肠道衰竭往往可能是由于相关疾病或小肠的损伤所引起的。肠道衰竭会导致儿童无法吸收对其整体健康和发育至关重要的营养物质。
八岁的恩佐（上图）在出生后不久就患上了坏死性小肠结肠炎(NEC)，并在GOSH进行了大肠、结肠和大部分小肠的切除手术。
在这种情况下，像恩佐这样的孩子可以通过静脉注射的方式接受肠外营养，但这可能会导致严重的并发症，如肠线感染和肝功能衰竭。如果出现并发症或病情严重，这些儿童将可能需要进行进一步移植。然而，由于缺乏合适的供体器官，手术后也可能会出现身体排斥移植器官等问题。
恩佐的父亲皮尔·弗朗西斯科，分享道: “如果恩佐今天接受肠移植，我是不会接受的。因为存在身体排斥的风险。他没有现存的肠子不足以来处理排异反应。如果儿童可以选择接受无排斥的移植，那将是更理想和安全的。如果孩子们不必经历恩佐所经历的一切，那就太不可思议了。这项最新的研究听起来让我们充满期待，它给我们带来了新的希望。作为父母，这就是我们所能得到的”。您可以点击这里阅读更多关于恩佐的故事。
量身定制的移植治疗
在概念验证研究中，研究小组展示了取自患者的小肠干细胞和小肠或结肠组织是如何在实验室中用于培育重要的小肠内层，使其具有消化吸收食物中的肽和蔗糖的能力的。
这是小肠移植工程的第一步。研究人员希望有一天，实验室培育的器官能够为像恩佐(上图)这样的儿童提供一种安全、持久的替代传统捐赠器官的移植方法。
作为英国国家健康研究所高级作者、GOSH顾问专家医师以及ICH外科手术、干细胞和再生医学主任，Paolo De Coppi教授表示：“尽管这项研究现在还在实验室中进行，但我们正集中精力使其成为一种现实且安全的治疗选择，”
“很重要的是我们已经表明支架可以用结肠组织来制造，而不仅仅是小肠组织。在实践中，从结肠获取组织通常更容易，所以这使得该方法更加可行。此外，结肠通常被保存在失去小肠的患儿体内。因此，我们可能只需移植结肠中小肠内膜的一部分，而不需构建或移植整个肠道。这是再生医学的重要一步。我们感到非常乐观，并相信这一进步对于患者来说的意义非凡。但是，在我们能够安全有效地将这种方法转化为治疗方法之前，我们还需继续进行更多的研究”。
Crick研究所的高级作者及干细胞和癌症生物学实验室的组长Vivian Li 医生，补充说：“我们迫切需要找到新的方法来治疗肠道不工作的孩子。因为随着他们的长大，来自父母的营养可能会引发并发症。
“我们已经制定了在实验室的计划，来培育肠道的一个层。这使我们可以向这些患者展示，我们离再生医学的目标又迈进了一步。再生医学使用的材料来自患者自身的组织。这将减少移植患者面临的一些风险，比如免疫系统攻击移植体”。
培育微型肠道（‘mini-guts’）的过程
研究人员对12名患有肠道衰竭或有罹患此病风险的儿童进行了小肠活检。在实验室里，他们刺激活检组织细胞生长成微型肠道，也被称为肠类器官。在四周的时间里，每个患儿的活组织都产生超过1000万个肠干细胞。
研究人员还专门收集了其他因接受必要手术所被切除部分肠道的儿童的小肠和结肠组织（否则这些组织就会被丢弃）。利用实验室技术，从这些组织中取出细胞，留下形成支架的骨架结构。
研究人员将这些微型肠道放置在支架上，让它们在这个结构上生长，形成活的移植物。由于特殊的培养条件，干细胞变成了存在于小肠中的许多不同类型的细胞。这些移植物能够消化和吸收蛋白质的组成部分肽，以及将蔗糖消化成葡萄糖。
这样一来，研究人员不仅证明了从患儿身上取的活组织切片可以用于培育具有功能的肠道移植物，还证明了移植物移植到小鼠体内后能够存活并成熟。
延续成功
“既然我们已经证明了移植在小范围内是成功的，接下来的关键步骤将是开始培育小肠的其他层，如肌肉和血管。同时，我们还将扩大应用我们的方法，创造可存活的移植物，以适应个别患者的需要” Crick研究所和ICH的首席作者、胃肠病学注册主任兼干细胞与癌症生物学实验室临床研究员的Laween Meran分享道。
这项研究是由Francis Crick研究所资助，其核心资金来自英国癌症研究所、英国医学研究理事会、威康信托基金会，以及Horizon2020 INTENS联盟。Paolo de Coppi教授通过大奥蒙德街医院儿童慈善机构(god Charity)也得到了英国国家健康研究所(NIHR)教授之职和橡树基金会的支持。Laween Meran是由英国英国国家健康研究所, 伦敦大学学院UCL, NIHR大奥蒙德街医院生物医学研究中心和the Crick的临床研究培训基金资助。
相关信息
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The Nature Medicine paper entitled ‘Engineering transplantable jejunal mucosal grafts using primary patient-derived organoids for children with intestinal failure’ is available at https://www.nature.com/articles/s41591-020-1024-z
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