罕见病基因测序为罕见病诊断工作打开新篇章

由发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上、英国伦敦大奥蒙德街儿童医院（GOSH）广泛参与的一项世界首例科学研究结果表明：全基因组测序技术 (whole genome sequencing, WGS)可为迄今为止所知晓的广大罕见疾病患者提供新的诊断方法，并可能为整个英国国民医疗服务体系（NHS）带来巨大的好处。

这项针对罕见且无法诊断疾病的试点研究，所涉及的分析数据来自于2183个家庭的4660位参与者的基因。所有参与者都是英国10万基因组项目（100,000 Genomes Project）的早期参与者。这一突破性的研究项目由英格兰基因组学机构和英国国民医疗服务体系(NHS)牵头，于2013年成立。项目目的是对来自英国国民医疗服务体系所服务的患者及其家庭的10万个全基因组进行测序。

这项试点研究由英格兰基因组学机构(Genomics England)和伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London)牵头，并与英国国家卫生研究院生物资源研究所(the National Institute for Health Research，NIHR，BioResource)合作进行。研究发现，使用全基因组测序的方法可为25%的参与者带来新的诊断结果。在这些新的诊断结果中，14%的比例是在其他常规方法会漏掉的基因组区域发现的。其中，包括其他类型的非全基因组检测。

许多参与研究的患者已经经过多年的预约看诊，却仍没有得到任何确诊的答案。通过对这些患者的整个基因组进行测序，研究小组发现了以前无法检测到的诊断结果。试点研究表明，全基因组测序可以有效地为患者提供可靠的诊断、节省医疗体系的重要资源，并为其他干预措施铺平道路。

GOSH的参与

GOSH专家顾问医师，伦敦大学学院、北泰晤士河基因组医学中心遗传学和胎儿医学教授Lyn Chitty，分享道:

“在大奥蒙德街儿童医院(GOSH),我们共招募了约5,500名参与者加入到英国10万基因组研究项目中，并在试点项目中起到了无比关键的作用。

另外，作为北泰晤士河基因组医学中心（the North Thames Genomic Medicine Centre,GMC）的领导医院，英国10万基因组研究项目中28%的罕见病基因都是来自GOSH负责招募的患者。这一切也离不开我们与其他GMC医院伙伴的共同协作。.

我们的参与远远超出了患者招募工作，我们为能为罕见疾病基因组学研究做出巨大贡献而感到自豪。利用这个具有里程碑意义的研究机会，我们至始至终真正地从患者的角度探寻了基因组测序在英国发展的历程。我们与接受全基因组测序的患者交谈，以了解和改进得到患者理解、同意和招募其的过程。我们希望真实地探索和积累基因组测序的经验，并找出在招募、同意和实施方面可能存在的障碍和限制。几乎在同时，我们发现虽然基因组测序技术变得越来越可行，但它的原理很难解释，导致大众可能对此技术还不了解。

因此，我们和GOSH青年咨询小组合作，走访当地学校，并创造了一些动画视频来帮助我们用通俗易懂的语言来普及年轻群体对于基因和全基因测序的知识、回答他们的问题。比如：什么是基因组？什么是基因组测序？基因组测序有哪些限制和不确定性？我也将此动画视频翻译成了多种语音，旨在为提供给更多国际伙伴观看。现观看次数已累计达到了10万次。请观看以下视频。

我们还与医疗健康工作者合作，了解他们在教育和培训方面的所需，以便更好地向他们的患者解释这种复杂的测试，帮助他们能够更好地了解和接纳这种技术。自从采用基因组测序以来，部分患者的诊断和预后通过基因组测序确实发生了巨大变化。

对患者群体的影响

通过试点项目获得确诊的参与者包括：

• 一名10岁的女孩，在过去7年里一直在寻找诊断结果。她在医院的就诊次数多达307次，曾多次接受重症监护住院治疗，共花费超过35万英镑。基因诊断结果使她得以接受骨髓移植，并得以治愈。此外，对她的兄弟姐妹进行的预测测试表明，没有其他家庭成员面临患病风险。
• 一名60多岁的男子，因严重的肾病接受了多年的治疗，包括接受了两次肾脏移植。不幸地是，他的女儿也遗传了同样的疾病。通过查看他和他女儿的全基因组以做出基因组诊断，使他15岁的孙女得以检测。结果表明，孙女没有遗传这种疾病，可以停止定期昂贵的检查。
• 一名婴儿在出生后就患上了严重的疾病，并在四个月大时不幸死亡。但是，死因没有得到诊断，生前医疗费用高达8万英镑。对婴儿进行全基因组检测的分析发现，由于无法摄入细胞内的维生素B12，他患上了严重的代谢紊乱。基于发现，他的弟弟在出生一周内就安排进行了预测测试，被诊断患有同样的疾病。但是，他的弟弟可以每周注射维生素B12，以防止不好的情况发生。

大约有四分之一的研究参与者，他们的确诊结果都意味着他们需要接受更加有针对性的临床诊疗服务。这其中也包括更进一步的家庭成员筛查、改变饮食、对于维生素或矿物质的摄取以及其他的特定疗法。

该研究首次分析了全基因组测序对英国国民医疗服务系统内广泛罕见疾病诊断和临床的影响。这些研究结果将支持全基因组测序在全球医疗系统中的广泛采用。

在试点研究中的特定条件下，全基因组测序有着非常好的表现。包括在智力残疾、视力和听力障碍的诊断率可达到 40-55%。这将支持全基因组测序纳入诊断特定罕见疾病 作为新 NHS 的一部分的理由国家基因组测试目录。其支持了将全基因组测序作为新的英国国民医疗服务系统国家基因组检测目录（NHS National Genomic Test Directory）的一部分，来诊断特定的罕见疾病。

这项试点研究还与英国国家健康研究所(NIHR)和负责测序的Illumina（美国的一家生物科技公司）合作进行，由英国国家健康研究所、Wellcome信托基金、医学研究理事会、英国癌症研究、卫生和社会福利部以及英格兰国民健康服务体系资助。