GOSH牵头开展的医学研究使英国杜氏肌营养不良症患者离有效的药物治疗更近一步

在由大奥蒙德街儿童医院（GOSH）牵头的一项国际试验中，一种针对杜氏肌营养不良症（DMD）的药物显示出令人鼓舞的结果。这种药物名为“Golodirsen”，它可以“跳过”引起致命性肌肉萎缩的遗传缺陷。

抗肌萎缩蛋白是一种DMD患者无法正常合成的具有肌肉保护作用的重要蛋白。在缺乏抗肌萎缩蛋白的情况下，患儿会发生进行性肌肉萎缩，大多数儿童在十几岁时就坐上了轮椅，并在三十岁出头时就离世。在试验中，共有25名DMD儿童及青少年在接受Golodirsen治疗后，其体内抗肌萎缩蛋白水平均显著升高。

今日，这项研究发表在美国神经病学学会医学杂志《Neurology®（神经病学)》在线期刊上。研究表明，DNA跳跃方法可能促进关键性抗肌萎缩蛋白的产生，有望减缓疾病进展。研究结果还表明，Golodirsen在青少年患者中具有良好的安全性和耐受性。这种全新的个性化治疗手段适用于大约8%的患病儿童。

 “这项研究的成功意味着DMD儿童离有效治疗更近一步。”作为首席研究员的GOSH小儿神经内科专家Francesco Muntoni教授表示，“目前看来，Golodirsen可以使伴有特定类型基因缺陷患者的抗肌萎缩蛋白恢复到一定水平，我们认为可以恢复到明显减缓肌肉损伤的水平。我们现在还须收集更多证据，但这些结果将在未来支持该药物在欧洲的上市申请。”

在英国，DMD是发生于男孩的肌肉萎缩疾病中最常见和最致命的一种类型。每年大约有100个新生男婴患有这种疾病。

Golodirsen被设计为通过去除部分DNA（外显子53），从而“跳过”导致DMD的一种特定类型的遗传缺陷。英国大约有2500例DMD患儿，其中大约8%（200例）是由这种类型的缺陷造成。

由于受累的基因片段很长，针对DMD的基因治疗很复杂。“抗肌萎缩蛋白的基因片段很长，人体细胞需要大约16个小时才能复制一个拷贝。”Muntoni教授表示，“我告诉患者和他们的亲人，想象一下总长3公里的金门大桥，它非常坚固，但如果中间少了一小段，大桥就会坍塌。抗肌萎缩蛋白基因也是一样，这是一个巨大的DNA片段，大多数DMD患儿只缺失了其中一小段，就使得他们不能产生任何抗肌萎缩蛋白。”

 “我们正在尝试进行的外显子跳读，就像架一块木板在缺口上。虽然比不上完好如初的桥，但也足以重建这两段基因之间的连接，从而产生一定量的抗肌萎缩蛋白。”

这块“木板”也就是所说的反义寡核苷酸，它可以让机体跳过错误片段，并产生截短的蛋白质。

Golodirsen的研发和试验由欧盟发起的SKIP-NMD基金资助、由Muntoni教授领导，位于英国和欧洲的四个中心参与了该实验。该试验受试者为6-15岁患儿，由伦敦、纽卡斯尔、巴黎和罗马的中心招募，其中包括在GOSH国家健康研究所临床研究机构接受治疗的8名儿童。

基于这项研究的发现和对有效治疗的迫切需求，美国食品药品管理局（FDA）在2019年底加速审批通过了Golodirsen的上市申请。Muntoni教授预计，明年一项针对DMD药物的更长期的平行试验完成后，欧洲药品管理局（EMA）的批准将随之而来。

 “EMA的审批将需要相关证据支持其临床获益，也就是减少肌肉损失和减缓疾病进展。我们正在通过一项由Sarepta Therapeutics资助的为期两年的平行研究收集进一步的数据， SKIP NMD试验期间我们也曾与Sarepta Therapeutics有过合作。这项研究也被称为“ESSENCE”研究，旨在证实Golodirsen是否能减缓肌肉萎缩，减缓运动能力的下降。”

 “我希望在几年内将获得足够证据以支持我们向EMA提出上市申请。获批之后，在英国患者中普及Golodirsen还将面临一定障碍，但基于如此积极的研究结果，我们推进Golodirsen的前景一片大好。”

参与试验的英国患者将继续以每周注射一次的方式接受Golodirsen治疗。其他受试者则通过平行的ESSENCE试验接受治疗。

Golodirsen研究由欧盟（SKIP-NMD基金项目编号305370-2，FP7-Health-2012-Innovation-1）和Sarepta Therapeutics共同资助。这项研究还得到了国家健康研究所（NIHR）大奥蒙德街儿童医院生物医学研究中心（BRC）、GOSH慈善基金会、患者权益团体、MRC神经肌肉疾病中心、DMD-HUB和英国肌肉营养不良症中心的支持。